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# 부록 F. Free Energy 계산 모듈

> BARon, MM-GBSA, MM-PBSA 세 가지 Free Energy 계산 모듈의 원리와 활용 상황을 설명합니다.

## BARon

**BAR(Bennett Acceptance Ratio) 알고리즘**을 기반으로 한 free energy 계산 모듈입니다. 결합 상태와 비결합 상태 사이의 변화를 \*\*여러 중간 상태(λ)\*\*로 나누어 각각 샘플링한 후, 상태간 free energy 차이를 계산하여 최종 자유에너지를 산출합니다. CANDDIE에서는 λ 구성, 샘플링 및 계산 workflow를 자체적으로 구현, 최적화하여 제공합니다.

<Tip>
  세 모듈 중 계산 과정이 가장 정교한 대신 계산량이 크고 충분한 sampling이 필요합니다. 따라서 초기 대규모 스크리닝보다는 선별된 소수 화합물의 정밀한 상대 순위 평가에 적합합니다.
</Tip>

## MM-GBSA (Molecular Mechanics-Generalized Born Surface Area)

BARon처럼 여러 λ 중간 상태를 거치지 않고, MD trajectory에서 얻은 구조를 이용하여 **분자역학적 상호작용 에너지와 용매화 에너지 등을 결합해 binding free energy를 추정**하는 방법입니다. 정전기적 용매화 효과는 **Generalized Born(GB)** 모델로 근사하기 때문에 비교적 빠르게 계산할 수 있습니다. CANDDIE에서는 Atomatrix가 자체 구현·최적화한 알고리즘으로 제공합니다.

<Tip>
  계산 속도가 빠르므로 다수 화합물의 1차 평가와 상대적인 순위 비교에 적합합니다.
</Tip>

## MM-PBSA (Molecular Mechanics-Poisson Boltzmann Surface Area)

기본적인 계산 개념은 MM-GBSA와 유사한 방식이지만, 정전기 용매화 에너지를 GB 근사 대신 **Poisson-Boltzmann(PB)** 방정식을 수치적으로 풀어 계산합니다. 따라서 **electrostatic solvation을 보다 상세하게** 다루는 대신 MM-GBSA보다 계산 비용이 증가합니다. CANDDIE에서는 이 역시 자체 구현, 최적화하여 제공합니다.

<Tip>
  정전기적 상호작용의 영향을 보다 상세하게 평가할 필요가 있는 시스템에서 활용할 수 있으며, 특히 전하를 띤 ligand나 binding site를 분석할 때 함께 검토하기에 유용합니다.
</Tip>

<Warning>
  BARon, MM-GBSA, MM-PBSA는 계산 원리와 근사 수준이 서로 다르므로 산출되는 값의 절대적인 크기를 모듈 간 직접 비교해서는 안 됩니다. 화합물의 상대적 결합 경향을 비교할 때에는 동일한 모듈과 동일한 계산 조건에서 얻은 결과끼리 비교하는 것을 권장합니다.
</Warning>